肠道微生物可使动物肠道内稀有免疫细胞的产生受到约束阅读次数 [7908] 发布时间 :2017-07-28

Gut Microbes keep rare immune cell in line

肠道微生物可使动物肠道内稀有免疫细胞的产生受到约束

来源：Science, Immunology, 335.  News & Analysis, 23 March 2012.

作者：Mitch Leslie

翻译：黄东彦；校对：胡文锋

      一个使各地母亲都担忧的说法正在吸引人们的注意，这个传言认为，暴露在微生物中对我们是有益的，可以激活我们的免疫系统和避免过敏反应，如哮喘、自身免疫疾病等，从而对我们产生好处。现在，关于这个具有争议性的卫生学假设概念的一项新的研究提出，微生物会从一个意料之外的途径产生有益作用。研究人员发现小鼠的典型肠道细菌可控制一种稀有的免疫细胞，从而减少哮喘和啮齿类动物的结肠炎。

      科学家们围绕这个卫生学假设展开了漫长的讨论，并完成了新的研究工作，工作结果在本周的Science上在线报道了(http://scim.ag/Olszak)，并获得最高点击率。“这是我这么长时间在这个领域看到过的最严谨和最机械论的研究之一”Pasadena市加利福尼亚技术中心的微生物学家Sarkis Mazmanian说。“针对我们发现了数十年而未知机理的现象，这篇论文的作者建立了免疫方面的理论支持”加利福利亚州斯坦福大学医学院的临床免疫学家Everett Meyer说。

      这个二十多年前就提出的卫生学假说断定现代社会的抗微生物之战的负面效应。这个假说认为，为了机体正常运作，在我们年轻的时候免疫系统就需要接受微生物刺激。如果没有这些早期的相互刺激作用，我们的免疫细胞在中晚年将会变得更易激发炎症和产生自身免疫反应，如过敏、哮喘、肠胃道发炎疾病和多重组织硬化等。另外这个假说还解释了为什么在农场长大的孩子患上哮喘和过敏的概率较低：他们大概比城里的孩子接触细菌的浓度更高或种类更多。“一个普遍的共识认为，微生物暴露可以保护人体，避免不同的过敏和自身免疫疾病的发展”，圣地亚哥的加利福利亚州立大学的儿科免疫学家Anthony Honner如是说。

      棘手的问题是微生物是怎么样提供保护作用的呢，至今未解。缺乏正常微生物伴生菌群和致病菌的小鼠为Boston Brigham女子医院黏膜免疫学家Richard Blumberg及其同事提供一个揭开谜底的机会。这些所谓的无菌小鼠一生都住在无菌的鼠笼里，进食无菌的食物，因此他们无法获得正常啮齿类动物的肠道共生菌群。研究人员发现，与肠道内已经定植了大量菌群的同类相比，无菌小鼠对结肠炎（一种肠道发炎疾病）和哮喘的易感性更高。在无菌小鼠的肺和肠道里发现“不变的自然杀手T细胞”（iNKT）的数量远远高于正常水平。这些免疫细胞会在监测到特定的微生物或自身合成的特殊分子（也称为抗原）后触发炎症反应。

      这个新研究提出，这些细胞对结肠炎和哮喘的环境起到至关重要的作用。Blumberg和同事们发现，经基因改造的缺乏iNKT细胞的小鼠即使在无菌环境中长大，也不会轻易产生结肠炎。此外，Blumberg的团队用阻断细胞监测抗原的抗体处理这些含iNKT细胞的啮齿类动物，也能大幅度防止结肠炎在无菌小鼠中的发生。

      将无菌小鼠转移到常规有菌小鼠的鼠笼进行试验，研究人员证明了早期的微生物暴露影响iNKT细胞分布的重要性。转移的无菌小鼠快速的获得了有菌小鼠的肠道细菌。成年的无菌小鼠即使转移后结肠内的iNKT细胞数量也没有减少。然而，当研究人员转移的是已经怀孕的无菌小鼠，确保他们的后代在出生后可以沉浸于常规细菌中，结果发现新生小鼠在出生到长大后结肠内iNKT细胞的数量很低。“从这个研究可以明确的是，iNKT细胞是监测肠道细菌菌群的感应细胞，同时会对菌群作出反应”Blumberg说。

      研究员们一般认为肠道细菌的存在会导致免疫细胞数量的增加，Honer说，但实际研究发现结果是相反的。“这是一个振奋人心的发现，它同免疫系统发育与微生物暴露之间关系的常规认识背道而驰。”这个关系背后的机理可能与一种叫CXCL16的免疫信号有关。Blumberg及其同事表明肠道细菌的缺乏会触发CXCL16的大量合成，从而可能刺激iNKT细胞的聚集。

     “世间是没有无菌人类的”，加利福尼亚州的过敏与免疫La Jolla研究所的免疫学家Mitchell Kronenberg说，“因为我们全体人类都带有肠道微生物，这个研究的下一步是分辨出哪一种肠道定植菌对免疫系统产生有益作用。”Kronenberg还说凭借今天强大的DNA测序技术，我们还可以鉴定出一些难以检测到的微生物。Blumberg补充说，他和他的同事正准备尝试鉴定出提供保护作用的特种微生物。

     “尽管这个结果未能立刻帮助患有哮喘的人更容易呼吸，但它指引研究人员向一个新的治疗方法展开研究” Mazmanian说，“炎症反应与太多的细胞和信号分子有关，以至于很难确定应该阻断哪个代谢途径，但通过揭示一种细胞会引起炎症状况，就可为研究员提供一个点去锁定阻断目标。”

      另外，研究人员说这个发现提供了更深入的证据去证明太干净有时会导致疾病，尽管我们的妈妈曾经告诉我们要保持干净。“这是又一个例子阐明微生物暴露为什么对我们的免疫系统是如此重要”Horner说。

      编者注：由以上发现我们可以推测，及早给新生仔猪或其他动物接触有益的微生物，特别是肠道微生物，将有助于肠道免疫系统的发育并提高仔猪对病症的抵抗能力。尽管还不清楚哪些肠道微生物对肠道免疫系统的发育的促进作用最大，但我们估计乳酸菌、双歧菌以及丁酸梭菌等应该有这些作用。

参考文献：

Olszak T., An D., Zeissig S., Pinilla Vera M., Richter J., Franke A., Glickman J.N.,Siebert R., Baron R.M., Kasper D.L., Blumberg R.S.  Microbial Exposure During Early Life Has Persistent Effects on Natural Killer T Cell Function. Science DOI: 10.1126/science. 1219328.